各難度的敵人血量不變，角色的攻擊力有所不同。

人類（Human）:簡單難度（H），推薦鬼泣系列新手選擇。此模式下角色的攻擊力為1.5，且敵人動作緩慢，攻擊意識弱。

惡魔獵人（Devil Hunter）：普通難度（DH）, 怪物的出場順序與CG動畫同步，此模式下角色的攻擊力為1。

斯巴達之子（Son of Sparda）：困難難度（SOS）,角色的攻擊力為0.85，敵人的配備有所變化，攻擊欲望加強，招式更豐富。

但丁必須死（Dante Must Die）：最難難度（DMD），鬼泣系列歷來綜合難度最高的模式，怪物配制與SOS模式相同，但角色的攻擊力僅為0.7，敵人攻擊欲望超強，機動性和靈活性都是各難度之最，硬直極小且時間短，一段時間魔化后不但體力、攻擊力與速度大幅提升，還會在體表凝聚出一層防護罩。

傳奇黑騎士（Legendary Dark Knight）：極難難度（LDK），怪物組合上變化多樣和鋪天蓋地的雜兵數量，被稱為“鬼泣4無雙模式”。怪物的攻擊欲望介于DH與SOS兩模式之間，角色對雜兵攻擊力為0.75，對BOSS為0.85。

天堂或地獄（Hell and Hell）：此模式下角色和敵人都是一擊必殺，角色共有四條命。該模式下玩家不能挑戰隱藏任務。

地獄還是地獄（Hell,and Hell）：艱難難度（HAH），此難度下角色被敵人擊中必死。角色的攻擊力為0.85。

鮮血宮殿（Bloody Palace）：此為生存模式，共11層，難度逐層上升，每20層一次BOSS戰，第80層起敵人會魔化，模式中玩家不能消耗藥品或圣水，挑戰時玩家靠層層積累的時間進行下一層的挑戰，時間用完即任務結束。